异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)是合成α酮戊二酸(α-KG)的重要代谢酶，具有抗肿瘤作用，被认为具有潜在的抗肿瘤作用，激活IDH1的作为开发抗癌药物的方式还没有被实践过。

　　2024年4月15日，中国中医科学院实验研究中心杨洪军/陈鹏团队在Cell Death Dis上发表题为“Scutellarin activates IDH1 to exert antitumor effects in hepatocellular carcinoma progression”的研究论文，发现天然小分子灯盏乙素（Scu）是首个IDH1小分子激动剂，可以直接结合并激活IDH1进而抑制肝癌细胞的生长。Scu通过选择性地结合IDH1上第297位半胱氨酸，促进了IDH1活性二聚体的形成，增加α-KG的产生，导致HIF1a的泛素化和降解，HIF1a的缺失导致肝癌细胞糖酵解的抑制和免疫微环境的激活。

　　【前言】

　　IDH1是一种关键酶，在细胞代谢、氧化还原状态、表观遗传调节和DNA修复等生物过程中发挥作用。IDH1突变后，由于D-2-羟基戊二酸(D2HG)的异常生成，阻止细胞转化为具有正常功能的成熟细胞，最终导致癌症各种类型癌症的发生和进展。然而，目前的研究主要集中在对IDH1突变的抑制上，而忽略了野生型IDH11本身的抗肿瘤。传统化疗药物毒副作用大，患者依从性低，易产生耐药性。因此，有必要开发基于新机制的低毒抗肿瘤药物。Scu是一种植物黄酮，属于酚类分子，具有广泛的药理作用，然而其在抗肿瘤中的直接作用靶点仍不明确。

　　【结果部分】

　　1.  IDH1是Scu潜在的抗肝癌靶点

图 1  激活IDH1是一种潜在的抗肝癌策略

　　2. IDH1抑制肝癌细胞糖代谢重编程，激活肿瘤免疫微环境

图 2 IDH1过表达通过抑制糖酵解和激活肿瘤免疫微环境抑制肝癌进展

图 S5 敲低IDH1上调HIF1a信号通路，提高肝癌细胞糖酵解能力

　　3. IDH1在Scu的抗肝癌活性中起关键作用

图3 IDH1的高表达增强了Scu在低氧条件下对肿瘤细胞的抑制作用

　　4. Scu提高IDH1的酶活，促进α-KG生成

图 4 Scu靶向IDH1并提高酶活性

　　5 Scu共价结合IDH1-Cys297，促进IDH1活性二聚体生成

图 5 Scu通过共价结合IDH1-Cys297提高酶活性

　　6 Scu通过IDH1-α-KG-HIF1a信号轴抑制肝癌细胞糖酵解

图 6 Scu通过IDH1诱导HIF1a泛素化降解

　　7 Scu通过激活IDH1抑制HIF1a，激活肿瘤免疫微环境发挥抗肿瘤作用

图 7 Scu通过激活IDH1抑制HIF1a，激活肿瘤免疫微环境发挥抗肿瘤作用

　　【结论与讨论】

　　本研究证实了IDH1的抗肝癌作用，它可以通过抑制肿瘤细胞的糖酵解，激活免疫调节。Scu作为第一个可以激活IDH1的小分子，通过抑制肿瘤细胞的糖酵解激活肿瘤细胞的免疫微环境，可以用于抑制肝癌的进展。Scu联合免疫检查点阻断治疗可能具有更好的抗肿瘤效果。IDH1作为多功能靶点，激动剂的潜在临床应用是否可以扩展到其他领域如抗衰老，还有待进一步研究，中药分子多功能靶点的发现将为中药“异病同治”等治疗理论的阐释提供新的视角。

图8 Scu通过激活IDH1抑制肝癌进展

　　中国中医科学院博士生崔钊，黎彩凤以及中国中医科学院医学实验中心助理研究员刘为是该文共同第一作者，中国中医科学院医学实验中心杨洪军研究员和陈鹏副研究员为该文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划项目（2019YFC1708900）、中国中医科学院科技创新工程、中国中医科学院医学实验中心标签技术攻关“揭榜挂帅”等项目资助。

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